비알코올지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 단순지방간에서 섬유증의동반 여부에 따른 비알코올지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)의 다양한 병리적 표현형을 가지는 질환으로 매우 복잡한 기전에 의해 발생함
NAFLD는 과도한 알코올 섭취에 의한 간질환을 배제했을 때 세계 인구의 25%에서 발병되는 광범위한 질환임.
지금까지의 주된 NAFLD 발병기전은 two-hit hypothesis로 미토콘드리아 지방산산화감소와 지방합성의 증가에 따른 간세포 내의 중성지방 축적이 first hit으로 작용하고, 이러한 지방축적의 증가가 다양한 외부자극인 second hit에 의해 간세포의 손상이 증가하는 것으로 알려짐. 이에 “Second hit이 어떻게 NAFLD를 NASH로 진행시키는가?”에 대한 연구가 중점적으로 진행되고 있음. 따라서 간염증과 섬유증이 특징인 NASH는 비가역적인 간경화와 간암의 가장 중요한 원인 질환이기 때문에 NASH로의 진행을 억제하는 치료제 개발이 매우 중요함.
현재 second hit의 위험인자로 비만(obesity), 인슐린저항성(insulin resistance), 이상지질혈증(dyslipidemia), 당뇨병(diabetes) 등과 같은 대사이상(metabolic dysfunction)을 가진 환자에서 NASH로의 진행 속도가 증가한다고 함.
NASH의 병리기전은 매우 복잡하기 때문에 정확한 임상연구 및 치료제를 개발하기 위해서는 환자들의 간조직을 직접 생검(biopsy)하여 병리 소견을 관찰해야 하는 어려움이 있음. 따라서 정확하고 효율적이면서 안전한 비침습적 바이오마커의 개발이 매우 중요함.
NAFLD/NASH를 표적으로 하는 다양한 치료제 임상연구가 진행되고 있지만, 원인 및 위험인자에 따른 차별적인 치료제가 필요함
현재 NAFLD/NASH 약물개발 파이프라인의 주요 표적은 염증(inflammation), 대사(metabolism), 지방조절(lipid modulation), 섬유증(fibrosis) 등을 중심으로 개발되고 있으며 특히 최근에는 염증/섬유증/지방조절과 같은 2∼3가지를 동시에 제어할 수 있는 약물을 개발 중(그림1).
특히, 간소엽염증(lobular inflammation)과 지방산축적은 효과적으로 치료제에 잘 반응하고 있지만 문맥염증(portal inflammation)과 섬유증(fibrosis)에는 모두 반응을 하지 않고 있음. 따라서, 현재까지 완벽한 NAFLD/NASH치료제는 개발되고 있지 않음.